|
鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑
【藥品名稱(chēng)】
鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑
【英文或拉丁名】
Azelastine Hydrochloride Nasal Spray
【漢語(yǔ)拼音】
Yansuan Danzhuositing Bipenwuji
【主要成分】
鹽酸氮卓斯汀
【化學(xué)名】
4-(4-氯苯甲基)-2-（六氫-1-甲基-1H-氮卓基-4-基）-1（2H）-2，3-二氮雜萘酮鹽酸鹽
【結(jié)構(gòu)式及分子式、分子量】
結(jié)構(gòu)式：
分子式：C23H24ClN3O·HCl
分子量：418.37
【性狀】
藥理作用
鹽酸氮卓斯汀及其主要代謝產(chǎn)物是組胺H1受體拮抗劑，具有抗組胺作用。
毒理研究
遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、DNA損傷修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)及大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。
生殖毒性：大鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天對(duì)雌雄大鼠的生育力未見(jiàn)影響�？诜�68.6mg/kg/天時(shí)，大鼠的動(dòng)情周期延長(zhǎng)，交配活動(dòng)及懷孕數(shù)量減少，黃體數(shù)及胚胎植入數(shù)降低，但其著床前丟失并不增加。
小鼠口服68.6mg/kg/天，顯示有胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性(外觀及骨骼異常)。大鼠口服30mg/kg/天，發(fā)現(xiàn)骨化延遲(掌骨未發(fā)育)，第14肋骨的發(fā)生率增加。大鼠口服68.6mg/kg/天，造成流產(chǎn)和胎仔毒性。這些在高暴露量下觀察到的骨骼異常與人類(lèi)的相關(guān)性尚不清楚。
致癌性：大鼠和小鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天和25mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，分別為臨床成人和兒童經(jīng)鼻給藥最大推薦量的240和100倍)，連續(xù)24個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)致癌性。
【藥理毒理】
藥理作用
鹽酸氮卓斯汀及其主要代謝產(chǎn)物是組胺H1受體拮抗劑，具有抗組胺作用。
毒理研究
遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、DNA損傷修復(fù)試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)及大鼠骨髓染色體畸變?cè)囼?yàn)均未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性。
生殖毒性：大鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天對(duì)雌雄大鼠的生育力未見(jiàn)影響。口服68.6 mg/kg/天時(shí)，大鼠的動(dòng)情周期延長(zhǎng)，交配活動(dòng)及懷孕數(shù)量減少，黃體數(shù)及胚胎植入數(shù)降低，但其著床前丟失并不增加。
小鼠口服68.6 mg/kg/天，顯示有胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性(外觀及骨骼異常)。大鼠口服30mg/kg/天，發(fā)現(xiàn)骨化延遲(掌骨未發(fā)育)，第14肋骨的發(fā)生率增加。大鼠口服68.6 mg/kg/天，造成流產(chǎn)和胎仔毒性。這些在高暴露量下觀察到的骨骼異常與人類(lèi)的相關(guān)性尚不清楚。
致癌性：大鼠和小鼠口服鹽酸氮卓斯汀30mg/kg/天和25mg/kg/天(按體表面積計(jì)算，分別為臨床成人和兒童經(jīng)鼻給藥最大推薦量的240和100倍)，連續(xù)24個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)致癌性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鼻內(nèi)使用后，鹽酸氮卓斯汀的生物利用度大約為40%。在2～3小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度(Cmax)。靜脈注射和口服后的清除半衰期、穩(wěn)態(tài)分布容積和血漿清除率分別為22小時(shí)、14.5L/kg和0.5L/h/kg�？诜蟠蠹s75%放射標(biāo)記的鹽酸氮卓斯汀經(jīng)糞便排泄，以原形排出的少于10%。通過(guò)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，氮卓斯汀被氧化代謝為主要活性代謝物，去甲基氮卓斯汀。單劑量鼻內(nèi)使用鹽酸氮卓斯汀后，未測(cè)到主要活性代謝物去甲基氮卓斯汀(分析限以下)。鼻內(nèi)給鹽酸氮卓斯汀達(dá)穩(wěn)態(tài)后，去甲基氮卓斯汀的血漿濃度為氮卓斯汀濃度的20～50%。當(dāng)口服鹽酸氮卓斯汀時(shí)，去甲基氮卓斯汀的清除半衰期為54小時(shí)。有限的數(shù)據(jù)表明鹽酸氮卓斯汀口服和鼻內(nèi)給藥的代謝情況相似。
人體血漿體外研究表明氮卓斯汀和去甲基氮卓斯汀的血漿蛋白結(jié)合率分別約為88%和97%。
鹽酸氮卓斯汀每日2次，每次每只鼻孔噴2次以上共29天的研究結(jié)果表明氮卓斯汀的Cmax和曲線(xiàn)下面積(AUC)增加的比例更大。
【適應(yīng)癥】
用于治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎和非季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎。
【用法與用量】
建議用量：每天2次（早上和晚上），每次使用時(shí)，每一鼻孔各噴一次（相當(dāng)于每天0.56mg鹽酸氮卓斯�。�。連續(xù)使用至癥狀消失，使用時(shí)間不要超過(guò)連續(xù)6個(gè)月。
使用方法：鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑僅用于鼻腔噴入。并詳見(jiàn)使用圖解說(shuō)明。
鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑使用圖解說(shuō)明：
1.撥開(kāi)蓋子，取下安全夾（圖1），（如果活動(dòng)噴頭脫落，應(yīng)重新裝入），搖動(dòng)藥瓶。
2.在第一次使用前需調(diào)整噴頭到最佳狀態(tài)。將兩個(gè)指頭放在瓶子的“兩肩”，拇指放在瓶底，用力按壓閥門(mén)（圖2）直至出現(xiàn)良好的噴霧狀態(tài)（一般按5次），表明噴頭已經(jīng)調(diào)整至最佳狀態(tài)，可以使用。切記將噴頭調(diào)整至最佳狀態(tài)再使用，這樣能確保給藥劑量準(zhǔn)確。
3.清潔鼻孔，使鼻孔通暢。將噴頭伸入鼻孔（約1cm），頭向前傾（圖3），霧狀藥物可直達(dá)鼻后部。準(zhǔn)備完畢后用指頭按住另一鼻孔（圖4）合攏嘴部鼻子輕輕吸氣的同時(shí)，強(qiáng)而快地?fù)逑麻y門(mén)，噴入規(guī)定量的藥物，噴霧結(jié)束后,從鼻部移開(kāi)噴鼻器,仰頭,輕輕吸氣數(shù)秒鐘。如需增加劑量換另一鼻孔重復(fù)上述步驟，用藥后15分鐘內(nèi)，不要擤鼻子。
4.用畢后，裝上安全夾并蓋好蓋子。
【不良反應(yīng)】
根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在及其稀少的情況下，會(huì)由于噴入噴劑而導(dǎo)致對(duì)已發(fā)炎的鼻腔黏膜的刺激。這種現(xiàn)象可以描述為灼痛，瘙癢和打噴嚏。
在少數(shù)情況下有可能導(dǎo)致出鼻血。
在不恰當(dāng)?shù)氖褂孟拢^部向后傾斜，參見(jiàn)配藥指南），可能有苦味進(jìn)入口腔，有時(shí)可能導(dǎo)致惡心嘔吐。
季節(jié)性的過(guò)敏性鼻炎：
鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑的不良反應(yīng)資料得自391名患者每個(gè)鼻孔噴2次、每天兩次給鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑的6個(gè)對(duì)照、2天～8個(gè)星期的臨床研究。在安慰劑對(duì)照療效試驗(yàn)中，接受鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥的發(fā)生率與溶劑安慰劑組沒(méi)有明顯的差別(分別為2.2%和2.8%)。
在這些臨床研究中，鹽酸氮卓斯汀治療組患者比溶劑安慰劑組患者更易發(fā)生的不良反應(yīng)包括苦味(19.7%比0.6%)、嗜睡(11.5%比5.4%)、體重增加(2.0%比0%)和肌痛(1.5%比0%)。
在短期(≤2天)和長(zhǎng)期(2～8周)臨床試驗(yàn)中，鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑治療組發(fā)生率≥2%和比安慰劑組更易發(fā)生的不良反應(yīng)見(jiàn)下表：
不良事件 鹽酸氮卓斯汀組 溶劑安慰劑組
n=391 n=353
苦味 19.7 0.6
頭痛 14.8 12.7
嗜睡 11.5 5.4
鼻部灼熱 4.1 1.7
咽炎 3.8 2.8
口干 2.8 1.7
突發(fā)性的噴嚏 3.1 1.1
惡心 2.8 1.1
鼻炎 2.3 1.4
疲乏 2.3 1.4
頭昏眼花 2.0 1.4
鼻出血 2.0 1.4
體重增加 2.0 0.0
在3個(gè)安慰劑對(duì)照研究中，共有176名5～12歲的患者每個(gè)鼻孔噴1次、每天兩次給鹽酸氮卓斯汀。在這些研究中，用鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑治療的患者比安慰劑治療者更易發(fā)生的、并且在上面成人的不良反應(yīng)表中沒(méi)有提出的不良反應(yīng)包括鼻炎/感冒癥狀(17.0%比9.5%)、咳嗽(11.4%比8.3%)、結(jié)膜炎(5.1%比1.8%)和哮喘(4.5%比4.1%)。
在美國(guó)臨床試驗(yàn)中，用鹽酸氮卓斯汀(每個(gè)鼻孔噴2次、每天兩次)治療的患者很少發(fā)生(<2%和超過(guò)安慰劑組的發(fā)生率)的不良事件如下：
心血管系統(tǒng)：臉紅、高血壓、心動(dòng)過(guò)速。
皮膚：接觸性皮炎、濕疹、毛囊感染、癤病。
消化系統(tǒng)：便秘、腸胃炎、舌炎、潰瘍性口腔炎、嘔吐、ALT增加、口瘡性口炎。
代謝和營(yíng)養(yǎng)：食欲增加。
肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛、顳下頜脫臼。
神經(jīng)系統(tǒng)：痙攣、感覺(jué)遲鈍、眩暈。
精神：憂(yōu)慮、人格解體、沮喪、神經(jīng)過(guò)敏、睡眠障礙、思想反常。
呼吸系統(tǒng)：支氣管痙攣、咳嗽、咽喉灼熱、喉炎。
特殊感覺(jué)：結(jié)膜炎、眼睛畸形、眼睛疼痛、流淚、味覺(jué)喪失。
泌尿生殖器系統(tǒng)：蛋白尿、停經(jīng)、乳房疼痛、血尿、尿頻。
其它：過(guò)敏反應(yīng)、背部疼痛、單純皰疹、病毒感染、身體不適、四肢疼痛、腹痛。
【禁忌癥】
對(duì)鹽酸氮卓斯汀及其它輔料過(guò)敏者禁用；孕婦和哺乳期婦女禁用；6歲以下兒童禁用。
【注意事項(xiàng)】
1.請(qǐng)將本品放在兒童不易觸及的地方。
2.在打開(kāi)包裝后6個(gè)月內(nèi)使用。
3.本品為抗組胺藥物，用藥后如出現(xiàn)嗜睡癥狀，則不可駕駛或動(dòng)用機(jī)械。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)C類(lèi)：研究表明鹽酸氮卓斯汀可引起發(fā)育毒性。對(duì)懷孕的婦女沒(méi)有進(jìn)行足夠的和控制良好的臨床研究。在懷孕期間只有當(dāng)潛在的益處大于對(duì)胎兒潛在的危險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)該使用鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑。
哺乳期婦女：鹽酸氮卓斯汀是否在人乳中分泌尚不清楚。因?yàn)樵S多藥物在人乳中分泌，當(dāng)哺乳期婦女使用鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑時(shí)應(yīng)該提出警告。
【兒童用藥】
根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，5～11歲的季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎綜合癥患者每個(gè)鼻孔噴1次、每天兩次給鹽酸氮卓斯汀安全有效。在對(duì)176個(gè)5～12歲的患者進(jìn)行6個(gè)星期的對(duì)照研究中確定了鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑的安全劑量范圍。根據(jù)成人療效結(jié)果的推斷，兒童與成人在疾病進(jìn)展的可能性、病理生理學(xué)和對(duì)治療的反應(yīng)相似，以及對(duì)5～12歲患者每個(gè)鼻孔噴1次、每天兩次給鹽酸氮卓斯汀的對(duì)照臨床試驗(yàn)資料確定其療效。鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑對(duì)5歲以下患者的安全性和有效性還沒(méi)有確定。
【老年患者用藥】
鹽酸氮卓斯汀鼻噴霧劑的臨床研究中沒(méi)有包括足夠數(shù)量的65歲以上的受試者，因此不能確定是否他們的反應(yīng)與年輕的受試者不同。其他報(bào)道的臨床試驗(yàn)也沒(méi)有確定年老患者和年輕患者反應(yīng)的差別。一般而言，年老患者的劑量選擇應(yīng)該小心，通常從低劑量開(kāi)始。
【藥物相互作用】
當(dāng)本品與酒精或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物同時(shí)使用時(shí)可能導(dǎo)致警惕性下降和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，所以應(yīng)避免同時(shí)使用。
西咪替丁(400mg每日2次)可使口服鹽酸氮卓斯汀(4mg每日2次)的Cmax和AUC平均增加大約65%。鹽酸雷尼替丁(150mg每日2次)對(duì)氮卓斯汀的藥物動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
同時(shí)口服鹽酸氮卓斯汀和紅霉素或酮康唑進(jìn)行藥物相互作用研究，通過(guò)測(cè)量QT間期評(píng)價(jià)其對(duì)心臟的影響�？诜�
| 
